Сюжет STALKER: Зов Припяти происходит через 2 недели после сюжета оригинального STALKER'a. В игре вы будете играть роль майора Дегтярёва, который должен будет расследовать причины провала миссии «Фарватер», которая должна была состояться накануне на территории Зоны. После того, как главный герой прошлой игры по прозвищу Стрелок сумел отключить выжигатель мозгов, все желающие сталкеры теперь могли двинуться в сторону центра зоны. Они ожидали, что перед ними никем не тронутый клондайк, но всё оказалось иначе. Перед ним предстал тёмный регион, в котором таилось ещё больше опасности, которую они никогда не видели. И теперь вам снова придётся пройтись по этому неоднозначному миру, выполняя множество важных и интересных квестов, а также сражаясь с полчищами страшных и смертоносных мутантов.